По существу, уже с первого путешествия Колумба и знакомства с аборигенами островов Вест-Индии начала складываться кровавая история взаимодействия коренных жителей Америки с европейцами. Истреблению подверглись карибы - якобы за их приверженность к каннибализму. За ними последовали другие островитяне за отказ выполнять рабские обязанности. Первым о злодеяниях испанских колонизаторов поведал свидетель этих событий, выдающийся гуманист Бартоломе Лас-Касас в трактате «Кратчайшие сообщения о разрушении Индий», обнародованном в 1542 г. Остров Эспаньола «был первым, куда вступили христиане; здесь было положено начало истреблению и гибели индейцев. Разорив и опустошив остров, христиане стали отбирать у индейцев жен и детей, заставляли их служить себе и пользовались ими самым дурным образом... И стали индейцы искать средства, которыми можно было бы вышвырнуть христиан со своих земель вон, и взялись они тогда за оружие... Христиане на лошадях, вооруженные мечами и копьями, беспощадно убивали индейцев. Вступая в селения, они никого не оставляли в живых...» И все это ради наживы. Лас-Касас писал, что конкистадоры «шли с крестом в руке и ненасытной жаждой золота в сердце». Вслед за Гаити в 1511 г. Диего Веласкес с отрядом в 300 человек завоевал Кубу. Туземцы уничтожались нещадно. В 1509 г. была предпринята попытка основать две колонии на побережье Центральной Америки под началом Олонсе де Охеды и Диего Никуэса. Индейцы воспротивились. 70 спутников Охеды были убиты. Погибло от ран и болезней и большинство спутников Никуэса. Оставшиеся в живых испанцы у Дарьенского залива основали маленькую колонию «Золотая Кастилия» под руководством Васко Нуньеса Бальбоа. Это он в 1513 г. с отрядом из 190 испанцев и 600 индейцев-носильщиков перевалил горную цепь и увидел широкий Панамский залив, а за ним безбрежное южное море. Бальбоа 20 раз пересекал Панамский перешеек, построил первые испанские суда для плавания в Тихом океане, открыл Жемчужные острова. В составе отрядов Охеды и Бальбоа находился отчаянный идальго Франсиско Писарро. В 1517 г. Бальбоа был казнен, и наместником колонии стал Педро Ариас д'Авиль. В 1519 г. был основан город Панама, ставший основной базой для колонизации Андского нагорья, о сказочных богатствах стран которого испанцы были хорошо наслышаны. В 1524- 1527 гг. были выполнены разведочные плавания к берегам Перу. В 1528 г. Писарро отправился в Испанию за подмогой. Вернулся в Панаму в 1530 г. в сопровождении добровольцев, в числе которых были четыре его сводных брата. В течение 1531 - 1533 гг. отряды Писарро, Альварадо и Альмагро с боями прошли по хребтам и долинам Анд. Процветающее государство инков с высоко развитой общей культурой, культурой земледелия, ремесленного производства, водоводами, дорогами и городами было разгромлено, захвачены несметные богатства. Братья Писарро были возведены в рыцарское звание, Франсиско стал маркизом, наместником нового владения. В 1536 г. он основал новую столицу владения - Лиму. Индейцы с поражением не смирились, и еще в течение нескольких лет шла упорная война и уничтожение непокорных.

В 1535 - 1537 гг. отряд из 500 испанцев и 15 тысяч индейцев-носильщиков под руководством Альмагро совершил очень трудный протяженный рейд по тропической части Анд от древней столицы инков Куско до г. Ко-кимбо к югу от пустыни Атакама. За время рейда от голода и холода погибли около 10 тыс. индейцев и 150 испанцев. Зато было собрано и передано в казну более тонны золота. В 1540 г. Писарро поручил Педро де Вальдивия завершить покорение Южной Америки. Вальдивия пересек пустыню Атакама, дошел до центральной части Чили, основал новую колонию и ее столицу Сантьяго, а также города Консепсьон и Вальдивия. Управлял он колонией до тех пор, пока не был убит восставшими арауканами в 1554 г. Самая южная часть Чили была осмотрена Хуаном Ладрильеро. Им пройден с запада на восток Магелланов пролив в 1558 г. Контуры южноамериканского материка определились. Предпринимались попытки глубокой разведки и во внутренние части материка. Основным мотивом являлись поиски Эльдорадо. В 1524 г. португалец Алежу Гарсия с большим отрядом индейцев гуарани перевалил через юго-восточную часть Бразильского плоскогорья, вышел к притоку реки Параны - р. Игуасу, открыл грандиозный водопад, пересек Лаплатскую низменность и равнину Гран-Чако и добрался до предгорий Анд. В 1525 г. он был убит. В 1527 - 1529 гг. С. Кабот, в то время находившийся на службе в Испании, в поисках «серебряного царства» поднялся высоко вверх по Ла-Плате и Паране, организовал укрепленные городки. Городки продержались недолго, изобильных месторождений серебра не было найдено. В 1541 г. Гонсало Писарро с большим отрядом из 320 испанцев и 4 тыс. индейцев из Кито перевалил через восточную цепь Анд и вышел к одному из притоков Амазонки. Там было построено и спущено на воду небольшое судно, команда которого из 57 человек под руководством Франсиско Орельяны должна была разведать местность и раздобыть продовольствие. Орельяна назад не вернулся и первым пересек Южную Америку с запада на восток, проплыв по Амазонке до ее устья. Отряд атаковали индеанки-лучницы, не уступавшие в храбрости мужчинам. Миф Гомера об амазонках получил новую прописку. Путешественники по Амазонке впервые встретились с таким грозным явлением, как поророка, приливной волны, которая вкатывается в низовье реки и прослеживается на сотни километров. На наречии индейцев тупи-гуарани этот бурный водный вал называется «амазуну». Это слово испанцами было истолковано по-своему и породило легенду об амазонках (Сивере, 1896). Погода Орельяне и его спутникам благоприятствовала, они совершили рейс и по морю до острова Маргарита, на котором уже обосновались испанские колонисты. Не дождавшийся Орельяны Г. Писарро с поредевшим отрядом вынужден был вновь штурмовать хребет в обратном направлении. В 1542 г. в Кито возвратилось только 80 участников этого перехода. В 1541 - 1544 гг. испанец Нуфрио Чавес с тремя спутниками вновь пересек южноамериканский материк, на этот раз с востока на запад, от Южной Бразилии до Перу, и тем же путем возвратился обратно.